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膀胱移行細胞癌（尿路上皮癌，移行上皮癌）是最常見的泌尿道惡性腫瘤，也是膀胱癌的常見類型（約占所有病例的90%）。無痛血尿是最常見的臨床癥狀，發生在75%的膀胱癌患者中。

 

　　膀胱癌在臨床上分為非肌層浸潤腫瘤（NMIBC）和肌層浸潤腫瘤（MIBC，或轉移性腫瘤）。大部分膀胱癌在早期階段即被診斷，約78%的患者5年內會出現復發。

 

　　膀胱癌的生存率取決于癌癥所處的階段、類型和確診時間。轉移性膀胱癌一般都伴隨一個不佳的預后，Ⅳ期膀胱癌患者5年生存率僅為15%。

 

　　治療得當與否決定死亡率高低

 

　　美國發病率高、死亡率低；中國相對發病率低、死亡率高

 

　　全球約130萬人罹患膀胱癌，平均每年新發病例43萬例。此外，每年約16.5萬人死于膀胱癌。膀胱癌在發達地區的發病率較高，發達地區患者占比近60%。

 

　　膀胱癌是全球第9大最常見癌癥，是泌尿系統最常見的惡性腫瘤。男性發病率約為女性3倍，發病率居泌尿系統惡性腫瘤的首位。

 

　　2016年，美國大約有8萬患者被診斷為膀胱癌，據美國國家癌癥研究所（NCI）估計每年死亡1.6萬人。美國罹患膀胱癌的總數甚至超過了人口數更多的中國和印度。由于治療方案得當，美國膀胱癌雖然發病率高，但死亡率較低。

 

　　而在中國這樣相對低發病率的國家，由于治療方法受限，死亡率則居高不下。根據陳萬青在中國32個腫瘤登記地區2003-2007年膀胱癌和發病與死亡的數據研究，膀胱癌總發病率為6.69/10萬，城市地區為7.79/10萬，農村地區為2.93/10萬，城市是農村的2.7倍。膀胱癌總死亡率為2.53/10萬，城市地區為2.82/10萬，農村地區為1.52/10萬，城市是農村的1.9倍。

 

　　傳統治療方案及其局限性

 

　　轉移型和復發型治療方案稀缺，亟需新療法

 

　　目前膀胱癌的標準治療方案包括積極的外科手術給予切除、化療和放療。對于NMIBC和MIBC，經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT）為標準療法，局部膀胱灌注化療以及后續的免疫療法應用芽孢桿菌卡介苗（BCG）為輔助療法。對于MIBC，膀胱切除術伴隨或者不伴隨輔助化療的治療方案被推薦。在過去數十年里，對于轉移性癌癥，化療早已成為癌癥治療的中流砥柱，最常用的是含鉑藥物的相關療法。

 

　　對于NMIBC來說，卡介苗灌注是最有效的膀胱內灌注療法，它可以有效減少復發并延遲腫瘤進展。膀胱癌中80%左右為中高危NMIBC，患者初期表現為淺表癌。但采用切除術之后，近期腫瘤復發率高達50%～90%，遠期復發率接近100%，因此所有的NMIBC患者術后都需要進行輔助性膀胱灌注治療。卡介苗在1980年開始使用，雖然目前對于卡介苗治療膀胱癌的確切作用機制不十分清楚，但科學家推論可能有以下兩種：

 

　　一是通過釋放炎性細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18和TNF-α等，隨后多種具有殺傷性的細胞被激活并且增殖，包括CD8、T細胞、NK、LAK、BAK細胞等，抑制腫瘤細胞的分裂和生長，這一細胞激活過程是卡介苗抗腫瘤作用最復雜的一個階段。

 

　　二是除以上細胞免疫途徑外，卡介苗還激活了體液免疫途徑，但由于其持續時間較短，通常認為其處于次要地位。

 

　　研究機構進行了一系列針對NMIBC病人化療和卡介苗療法的序貫治療的探索，但研究結果并未表明藥物聯合使用更有效，因此目前也沒有指南推薦聯合使用化療藥物和卡介苗。

 

　　如前文所述，大部分膀胱癌在早期階段即被診斷，約78%的患者5年內會出現復發。因此亟需新療法開發，膀胱癌新療法的發展方向也是主要關注經傳統治療失敗的病人。

 

　　國外新療法研發如火如荼

 

　　單抗研發更活躍，上市品種都是PD-1/PD-L1

 

　　目前針對膀胱癌的新療法主要有：單克隆抗體、基因治療、腫瘤疫苗、酪氨酸激酶抑制劑、細胞因子等項目。

 

　　在膀胱癌新型治療中，單克隆抗體取得一定的進展，也是最為活躍的研究領域。目前已有5種單克隆抗體獲批用于治療膀胱癌。具體如下表1所示。

 

 

　　目前，已經被FDA加速批準上市的4個PD-1/PD-L1產品分別是：Tecentriq、Opdivo、Imfinzi以及Bavencio。

 

　　其中，Tecentriq（atezolizumab）被加速批準上市用于膀胱癌的一線以及二線治療，但在后續驗證性研究中，Tecentriq未能達到二線治療的臨床終點，該研究在既往接受含鉑化療期間或化療后病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者中開展。數據顯示，與化療相比，Tecentriq沒有達到提高總生存期（OS）的主要終點，但Tecentriq的安全性與以往的數據一致。因此，該產品的未來上市銷售情況還是未知數。

 

　　默沙東的Keytruda是唯一一個正常程序批準的用于膀胱癌的PD-1/PD-L1產品。該產品被正式批準用于膀胱癌的二線治療，即治療罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且經過含鉑化療，或是經過含鉑化療與輔助治療/新輔助治療的12個月內，病情依舊出現進展的患者。該批準是基于一項Ⅲ期研究，在含鉑化療之后出現復發或進展的尿路上皮癌患者被隨機分組，接受PD-1抗體Keytruda（n=272）或者接受研究者選擇的紫杉醇、多西他賽或長春氟寧化療（n=270）。得到的隨訪22.5個月之后的結果顯示，接受PD-1抗體Keytruda治療組的患者與接受二線化療治療組的患者相比，總生存期（OS）約有3個月的優勢（中位OS為10.3個月vs7.4個月）。中位無進展生存期（PFS）無顯著差異（PD-1抗體Keytruda組2.1個月vs3.3個月；HR，0.96；P=0.32）。研究者表示，有些患者也可從二線化療中獲益，但這些緩解的持續時間較短，而且一般都因為毒性而無法長期治療，而Keytruda的耐受性良好。安全性方面，Keytruda治療組有62.0%患者出現所有級別的治療相關性不良事件，而化療組這一數據是90.6%。

 

　　除了目前已經上市的PD-1/PD-L1的單抗藥物之外，還有小分子藥物、基因療法、癌癥疫苗、細胞因子等療法。除了單抗療法之外，另外一個大家關注比較多的領域就是小分子藥物的開發，表2為部分針對膀胱癌開發的已在歐美上市的小分子/單抗藥物（大廠出品）。

 

 

　　此外，如表3所示，國外主要生物技術公司在基因療法、溶瘤病毒、癌癥疫苗等新型療法中都有相關探索，目前國外的這些項目均到了臨床Ⅱ期的階段。

 

 

　　國內研發想象空間大

 

　　PD-1/PD-L1+各種聯合療法研發將成未來主流

 

　　在國內，如表4所示，已經進行膀胱癌治療研究的有3家，分別是：上海復旦張江生物、深圳萬樂藥業、江蘇亞虹醫藥。而這只是在臨床試驗登記平臺中登記的廠家，并不包括國內現在大量的針對實體瘤的小分子藥物在臨床前或者臨床Ⅰ期的項目。

 

 

　　相對而言，國內對膀胱癌的研究還是較少，因此還有較大的想象空間。各種療法與PD-1的聯合用藥，也讓新的治療方法有了更多機會。比如：Bavarian Nordic的CV301就是與羅氏合作開發，聯合Tecentriq用藥；而Heat Biologics的HS-110則是和BMS的Opidivo聯合用藥；還有更多的情況是上市藥物與化療的聯合開發以及與卡介苗的聯合用藥。因此，聯合用藥應該是未來膀胱癌臨床用藥的一種趨勢。在國內，PD-1研發進度最快的是BMS的Opidivo，已經遞交上市申請；而MSD的Ketruda、Roche的Tecentriq以及AstraZeneca的Imfinzi項目目前都還在臨床Ⅲ期。針對膀胱癌這個唯一一個目前上市的5個PD-1/PD-L1都已經獲批的適應癥，在國內或許會尋找更多聯用的可能性。

 

　　結語>>>

 

　　根據相關報道，至2020年，化療和放療預計仍是膀胱癌治療最主要的治療方法，市場占有率將達到76%。而靶向治療也會逐漸興起，這一細分領域的市場份額將會逐年遞增。

 

　　但是，膀胱癌的死亡率表明，傳統療法（主要包括化療、放療以及現有生物治療）可適當治療疾病。然而，對于轉移型的疾病，治療方案仍然稀缺，并且手術之后病人的生活質量較差。對于癌癥的晚期患者，新療法可能會提高臨床療效。

 

　　但從國內的研發情況可以看到，目前已經上臨床的項目，還是原來的化療以及卡介苗療法，國內已經批準的國產PD-1/PD-L1項目，有君實生物、百濟神州2家正在進行膀胱癌的開發，而預計未來更多的PD-1/PD-L1獲批之后會進行膀胱癌癌種的相關開發。